發現保護神經細胞的新型品質管理機制

順天堂大學研究所醫學研究科器官、細胞生理學的小松雅明教授、北海道大學基因疾病控制研究所的野田展生教授、東京大學醫學科學研究所的稻田利文教授等人的共同研究團隊，闡明了在內質網*1上運作的新型「蛋白質品質管理系統*2」。

在細胞內，稱為核糖體*3的「蛋白質工廠」會製造維持生命所需的蛋白質。然而，在蛋白質製造過程中若發生異常，會對細胞造成強烈壓力。特別是神經細胞對此類異常特別脆弱，品質管理機制的崩潰已知會導致神經發育障礙及神經退化性疾病。

研究團隊發現，在內質網上運作的UFSP2–ODR4酵素複合體*4,透過監控蛋白質工廠(核糖體)中發生的異常並負責其品質管理，來保護神經細胞。

此外，透過對基因改造小鼠及神經發育障礙患者來源細胞進行分析，研究團隊釐清了此機制若崩潰，將會導致神經細胞死亡及小頭症。

本研究成果將大幅推進對神經發育障礙發病機制的理解，並可望應用於開發新的治療方法。

本論文已於2026年7月9日在Molecular Cell期刊的線上版公開。

本研究成果重點

● 發現保護神經細胞的新型「細胞內品質管理系統」

● 闡明UFSP2–ODR4酵素複合體監控蛋白質工廠(核糖體)異常

● 發現此機制異常會導致小頭症及神經發育障礙

背景

在細胞內，稱為核糖體的「蛋白質工廠」會製造維持生命所需的蛋白質。特別是內質網這種細胞內器官的表面，會活躍地製造神經細胞發育及資訊傳達所需的蛋白質。

然而，此工廠若發生異常，會產生不完全的蛋白質或異常核糖體，對細胞造成巨大負擔。特別是神經細胞對此類異常特別脆弱，一旦品質管理機制無法正常運作，便已知會導致神經發育障礙及神經退化性疾病。

細胞備有監控並處理此類異常的品質管理系統。然而，關於內質網上品質管理如何被控制，仍有許多未知之處。

內容

研究團隊透過對細胞、小鼠及患者來源細胞進行分析，發現了在內質網上運作的UFSP2–ODR4酵素複合體，負責蛋白質工廠(核糖體)的品質管理，並保護神經細胞。此酵素複合體透過清除異常蛋白質，並將核糖體恢復至可再利用的狀態，來保護神經細胞(圖1)。此外，研究團隊利用基因改造小鼠及神經發育障礙患者來源細胞，釐清了此機制若崩潰，將會導致神經細胞死亡及小頭症。同時也發現，在神經發育障礙患者中，此品質管理系統的異常會導致蛋白質工廠的控制紊亂(圖1)。

未來展望

本研究成果闡明了保護神經細胞的新型品質管理機制，將大幅推進對神經發育障礙病態機制的理解。未來，可望應用於開發以此品質管理系統為標靶的新型治療方法，以及針對神經發育障礙的診斷、治療策略。

圖1:本研究闡明的蛋白質工廠品質管理機制

當在內質網上合成蛋白質的核糖體(蛋白質工廠)發生異常時,UFSP2–ODR4複合體會進行品質管理，清除異常蛋白質，並將核糖體恢復至可再利用的狀態。藉此維持神經細胞的恆常性。另一方面，若UFSP2–ODR4複合體的功能喪失，品質管理機制將會崩潰，引發伴隨神經細胞死亡及小頭症的神經發育障礙。

術語解釋

*1 小胞體:細胞內的一種構造，負責製造蛋白質及其品質管理等重要任務。

*2 蛋白質品質管理系統:細胞內監控並清除異常蛋白質的製造或累積的機制。

*3 核糖體:「蛋白質工廠」,在細胞內製造蛋白質。讀取基因資訊，製造生命活動所需的蛋白質。

*4 UFSP2–ODR4酵素複合體:由UFSP2和ODR4兩種蛋白質結合而成的酵素。在內質網上運作，透過支援蛋白質工廠(核糖體)的品質管理，扮演保護神經細胞的角色。

原著論文

本研究已於2026年7月9日在Molecular Cell期刊的線上版公開。

標題: The UFSP2–ODR4 complex spatially confines and dynamically controls UFM1 deconjugation to safeguard neuronal proteostasis

標題(日文翻譯): UFSP2–ODR4酵素複合體によるUFM1脱修飾の空間制御機構の解明と神経細胞プロテオスタシス維持における役割

作者: Gaoxin Mao, Sota Ito, Ryosuke Ishimura, Jun-ichi Sakamaki, Ryohei Sasaki, Takefumi Uemura, Kei-ichi Ishikawa, Satoko Komatsu-Hirota, Wado Akamatsu, Manabu Abe, Satoshi Waguri, Sunita Bijarnia-Mahay, Nobuo N. Noda, Toshifumi Inada, Masaaki Komatsu

作者(日文標示): 毛 高鑫1)、伊藤 壯太2)、石村 亮輔1)、坂巻 純一1)、佐々木 諒平3)、植村 武文4)、石川 景一5)、小松−廣田 聡子1)、赤松 和土5)、阿部 學6)、和栗 聡4)、Sunita Bijarnia-Mahay 7)、野田 展生3)、稻田 利文2)、小松 雅明1)8)

作者所屬: 1)順天堂大學研究所醫學研究科器官、細胞生理學、2)東京大學醫學科學研究所基礎醫學部門RNA控制學領域、3)北海道大學基因疾病控制研究所生命分子機構領域、4)福島縣立醫科大學醫學部解剖、組織學講座、5)順天堂大學研究所醫學研究科基因體、再生醫療中心、6)新潟大學腦研究所腦生理機能、修復領域模式動物開發領域、7) Institute of Medical Genetics & Genomics Sir Ganga Ram Hospital、8)順天堂大學研究所醫學研究科細胞自噬研究中心

DOI: https://doi.org/10.1016/j.molcel.2026.06.026

本研究獲得JSPS科研費JP23K20044, JP24H00060, JP25H01323, JP24H01901, JP23K27134, JP23K06065, JP25H01419, JP25H00966, JP25H01320, JP25H0132, JP25H00315, P22H04926以及AMED JP22gm1410004h0003, JP21gm6410019h0001, JST-CREST JPMJCR20E3、公益財團法人武田科學振興財團、公益財團法人上原記念生命科學財團、公益財團法人小林財團、公益財團法人三菱財團的支持，並與多個機構合作進行。

對此研究提供協助的各位，我們致上最深的感謝。