小魚「斑馬魚」解開罕見病之謎！成功重現早發型失智症「CADASIL」

千葉大學研究所醫學藥學府博士課程四年級學生加納永梧氏（研究當時）、同大學研究所藥學研究院伊藤素行教授，以及公益財團法人DNA研究所長谷川嘉則小組長、小原收副所長等人的研究團隊，透過與千葉大學真菌醫學研究中心、國立研究開發法人量子科學技術研究開發機構的共同研究，率先利用斑馬魚（註1）成功建立了遺傳性腦小血管疾病「CADASIL」（註2）的新疾病模型。透過此模型進行的分析結果顯示，腦血管周圍「IV型膠原蛋白」（註3）的功能下降與病態進展有關。此發現預期將有助於為這種過去缺乏根本治療方法的疾病，確定新的治療標靶。 本研究成果已於2026年6月3日在學術期刊Acta Neuropathologica Communications上公開。 （論文連結：10.1186/s40478-026-02333-8）

圖：本研究概要圖

研究背景

CADASIL是一種嚴重的疾病，會損害腦部細小血管，導致年輕時期即引發腦梗塞和失智症。其原因是NOTCH3（註4）基因異常，已知存在多樣的變異，導致症狀各異。過去傳統的小鼠模型在充分重現人類的記憶障礙和腦萎縮方面存在課題。因此，本研究團隊著眼於血管結構和老化過程與人類相似的斑馬魚，旨在重現病態並闡明其進展機制。

研究成果重點

① 重現人類病態：在本研究中建立的斑馬魚CADASIL模型中，觀察到與人類患者共通的疾病過程，包括隨著年齡增長腦血流量減少和記憶力下降。

② 發現「膠原蛋白」減少：最新分析發現，患病斑馬魚的大腦中，負責支撐血管的「IV型膠原蛋白」及其相關物質有所減少（圖）。

③ 「特定胺基酸變異」的影響：透過AI（AlphaFold3）的結構分析顯示，此變異具有易引起腦出血患者的共同特徵，且是日本等東亞地區常見的類型。

未來展望（研究者評論）

本研究為理解CADASIL致病基因變異與IV型膠原蛋白之間的關係提供了新見解，並期待能識別出新的治療標靶。此外，本研究證明了斑馬魚作為一種有用的模型，能夠彌補小鼠模型的不足，並重現人類的病態。未來，透過製作和分析帶有多樣NOTCH3變異的模型，預期將進一步闡明CADASIL的發病機制。

術語解釋

註1）斑馬魚：屬於硬骨魚類的印度原產小型淡水魚，因飼養容易、繁殖力強、生長快速等原因被廣泛用於研究。過去多作為研究個體發育的模型，近年來也作為研究老化現象的模型受到關注。

註2）CADASIL（卡達西爾）：厚生勞動省指定難病124號「伴隨皮質下梗塞及白質腦症的體染色體顯性遺傳腦動脈病」的英文縮寫。由於腦部小血管受損而反覆發生腦中風（腦梗塞和腦出血），進而導致失智症。通常，由於NOTCH3蛋白質的單一胺基酸殘基被替換為另一種胺基酸而發病，因此據稱引起CADASIL的「NOTCH3基因變異」已有超過200種被報告。

註3）IV型膠原蛋白：存在於細胞與組織之間，構成支撐細胞的「基底膜」的主要成分。在血管周圍形成網狀結構，在維持血管強度和彈性方面發揮作用。

註4）NOTCH3：細胞膜上存在的一種受體蛋白Notch，由細胞外和細胞內區域組成。在血管周圍細胞中大量表達，在促進細胞增殖和存活方面發揮作用。

論文資訊

標題：Age-Dependent Vascular and Neurological Characteristics of CADASIL Are Recapitulated in Notch3 Mutant Zebrafish, Implicating a Role for Type IV Collagen in Disease Progression

作者：Tohgo Kanoh, Shiho Oubayashi, Kengo Furukawa, Kosuke Fujimoto, Amane Inoue, Takamasa Mizoguchi, Masashi Yamaguchi, Azusa Takahashi-Nakaguchi, Yoshinori Hasegawa, Osamu Ohara, Ichio Aoki, Motoyuki Itoh

期刊：Acta Neuropathologica Communications

DOI： 10.1186/s40478-026-02333-8

研究項目說明

本研究獲得以下研究經費支持：

・日本學術振興會(JSPS)：基盤研究(B) (JP18H02568, JP21H02621), 基盤研究(C) (JP25K09486), 特別研究員獎勵費 (JP25KJ0721), J-PEAKS (JPJS00420230002)

・科學技術振興機構(JST)：全方位、挑戰性融合創新者博士人才培養項目(JPMJSP2109) 革新醫療創生CHIBA卓越大學院計畫