發現生物鐘調控排卵週期的全新神經機制——視交叉上核AVP神經元釋放GABA對維持性週期至關重要

＜研究成果重點＞

明治大學農學部生命科學科動物生理學研究室的中村孝博教授、杉山瑞輝研究員等組成的研究團隊，揭示了哺乳類生物鐘中樞——「腦部視床下核視交叉上核」透過「γ-胺基丁酸（GABA）」所進行的神經連結，對雌性小鼠正常性週期的維持具有關鍵作用。

特別是，研究團隊明確指出，視交叉上核中主要的神經細胞群體——「精胺酸加壓素產生神經元（AVP神經元）」所釋放的GABA，在性週期的調控中扮演深遠角色。

此外，研究團隊亦發現，視交叉上核的AVP神經元會強烈投射至與性週期調控相關的腦區之一——「前腹側腦室周圍核」。此結果暗示，視交叉上核的AVP神經元可能透過前腹側腦室周圍核區域，實現對生殖功能的時間性調控。

本項研究成果極大地推進了我們對生物鐘調控生殖系統機制的理解，未來有望為月經週期異常、不孕等女性特有的節律障礙提供病理基礎的解析方向。

1. 概要

明治大學農學部生命科學科動物生理學研究室的中村孝博教授與杉山瑞輝研究員所率領的研究團隊，揭示了哺乳類生物鐘中樞——位於腦內視床下核區域的「視交叉上核註1」，透過「γ-胺基丁酸（GABA）註2」所進行的神經傳導，對維持雌性小鼠正常性週期至關重要。

雌性動物的生殖功能，由稱為「下視丘－腦下垂體－性腺軸」的內分泌系統所調控。特別是在排卵前，黃體形成激素（LH）會急劇分泌，產生所謂的「LH激增（LH surge）」，進而誘導排卵。在小鼠等嚙齒類動物中，此LH激增並非隨時發生，而是由生物鐘嚴格控制其發生時刻。然而，作為生物鐘中樞的視交叉上核，究竟是透過何種神經訊號來調節生殖功能，至今尚未完全釐清。

視交叉上核中富含「精胺酸加壓素（AVP）產生神經元（AVP神經元）註3」與「血管活性腸肽（VIP）產生神經元（VIP神經元）註4」，這些神經元透過其分泌的訊號分子進行細胞間的資訊傳遞。此外，視交叉上核的多數神經元屬於GABA作用性神經元，亦透過抑制性神經傳導物質GABA進行資訊傳遞。過去雖已知AVP與VIP等訊號分子參與生殖功能調控，但視交叉上核來源的GABA訊號是否參與性週期調節，則一直未明。

本研究首先使用一種稱為「腺相關病毒載體註5」的基因改造工具，選擇性地消除視交叉上核的GABA作用性神經細胞，結果發現雌性小鼠的性週期出現紊亂。接著，研究團隊分析了在AVP神經元或VIP神經元中特異性缺失「GABA釋放所必需的基因（Vgat）註6」之小鼠的性週期。結果顯示，在VIP神經元中缺失GABA釋放能力的小鼠仍能維持正常的性週期；然而，在AVP神經元中缺失GABA釋放能力的小鼠，其性週期則顯著紊亂。更進一步，當在這些小鼠的視交叉上核AVP神經元中特異性地重新表現Vgat基因時，紊亂的性週期便恢復為正常的4至5天週期。

此外，透過神經投射路徑可視化實驗，研究團隊證實視交叉上核AVP神經元的神經末梢，可抵達被認為對誘導排卵相關LH激增至關重要的「前腹側腦室周圍核」中的「吻合素產生神經元（KP神經元）註7」。上述結果顯示，視交叉上核AVP神經元所釋放的GABA，可能主要透過前腹側腦室周圍核的KP神經元，發揮穩定性週期的作用。

本研究成果極大地推進了我們對生物鐘調控生殖節律之神經機制的理解，未來有望為月經週期異常、排卵障礙、不孕，以及其他女性特有的節律障礙之發病機制解析提供重要線索。

本研究成果已於2026年6月23日刊登於《神經科學期刊》（Journal of Neuroscience）。

2. 研究背景

睡眠－覺醒節律、體溫節律、荷爾蒙分泌節律等，人體內多種生理功能皆以約24小時為週期變動，此現象稱為「概日節律」或「晝夜節律」，由遍布全身的生物鐘系統所調控。在哺乳類中，生物鐘的中樞位於腦部視床下核的視交叉上核。

包含人類在內的雌性動物生殖功能，亦與生物鐘密切相關。最具代表性的例子便是排卵。排卵前，卵巢中的成熟卵泡會分泌大量性荷爾蒙，此性荷爾蒙作用會引發黃體形成激素的急劇分泌（LH激增），進而觸發排卵。在小鼠等嚙齒類動物中，LH激增與排卵僅發生於一天中的特定時段，即使透過外科手術使體內性荷爾蒙濃度持續維持高位，其時間依賴性仍會保留。換言之，除了來自卵巢的荷爾蒙訊號外，來自生物鐘的時間資訊，亦是觸發排卵的重要因子。

過去，視交叉上核（生物鐘中樞）向生殖中樞傳遞時間資訊的候選分子，主要聚焦於AVP、VIP等神經胜肽。然而，儘管視交叉上核的多數神經元為GABA作用性，但視交叉上核來源的GABA訊號是否參與性週期或排卵調節，至今尚未明確。因此，本研究旨在驗證視交叉上核的GABA訊號，特別是來自視交叉上核中何種類型神經元的GABA訊號，對雌性小鼠性週期的維持具有重要性。

3. 研究內容

本研究透過陰道上皮細胞的細胞診註8與轉輪活動觀察，分析雌性小鼠的性週期。小鼠性週期通常為4至5天一循環，在細胞診判定為發情前期的階段，活動量會明顯增加，因此亦可透過每日活動量的變化評估性週期的規律性。

首先，研究團隊向雌性小鼠的視交叉上核注入表現「胱天蛋白酶-3（caspase-3）」的病毒載體，此蛋白質與細胞凋亡相關，可選擇性地消除視交叉上核的GABA作用性神經細胞。結果顯示，對照組小鼠維持4至5天的規律性週期，而GABA作用性神經細胞遭破壞的小鼠則出現性週期紊亂，且活動節律中原本可見的週期性亦消失。此結果確認了視交叉上核神經細胞對維持正常性週期的必要性。

接著，研究團隊聚焦於視交叉上核中兩大主要神經細胞群體——AVP神經元與VIP神經元，探討GABA在各類神經元中的作用。研究團隊製備了在AVP神經元或VIP神經元中特異性缺失「囊泡型GABA轉運蛋白」基因（Vgat）的小鼠，並分析其性週期。結果顯示，在VIP神經元中缺失GABA釋放能力的小鼠，其性週期仍維持正常。